Группа учёных из России  обнаружила, что яд паука Heriaeus melloteei может послужить основой для создания лекарств от гипокалиемического периодического паралича. Болезнь возникает из-за мутации генов, из-за чего в скелетных мышцах появляются «утечки» через потенциал-зависимые ионные каналы NaV1.4. В результате этого дефекта мышцы не способны отвечать на сигналы нервной системы – развивается слабость вплоть до паралича.

В состав любой клеточной мембраны входят ионные каналы – белковые поры, избирательно пропускающие ионы внутрь клетки и наружу. Мембрана оказывается не одинаково заряжена с двух сторон, то есть обладает разностью потенциалов. Из-за отсутствие раздражителей она поддерживается на постоянном уровне. Под действием разнообразных сигналов определённые ионные каналы открываются или закрываются, изменяя, таким образом, ток ионов внутрь и наружу клетки, а также заряд мембраны. В результате некоторые клетки (нервные, мышечные и железистые) возбуждаются — получают возможность отвечать на сигнал.

Однако гены, кодирующие каналы, могут быть повреждены, из-за чего ответ клеток становится неадекватным. Дефекты потенциал-чувствительных участков потенциал-зависимых натриевых каналов NaV1.4 в мышцах приводят к тому, что даже в закрытом состоянии они «протекают». В клетке оказываются ионы натрия, а разность потенциалов мембраны меняется. Сигналы от нервной системы более не способны возбудить мышцу — так и развивается паралич. Существующие сегодня лекарства неэффективны.

«Наша работа посвящена изучению потенциал-зависимых ионных каналов человека, в частности, рассмотрению мутаций NaV1.4 канала из скелетных мышц, отвечающих за развитие тяжёлого заболевания — гипокалиемического периодического паралича второго типа. В работе впервые показано, что существуют природные соединения, способные заблокировать токи "утечки" через мутантные каналы», — рассказывает доктор биологических наук, академик РАН, декан биологического факультета МГУ Михаил Кирпичников.

На картинке: 

Структура комплекса канала Nav1.4 из мышц человека с токсином Hm-3 из яда паука Heriaeus melloteei по данным ЯМР. (A) Комплекс Hm-3 (голубой/фиолетовый) с первым потенциал-чувствительным доменом (DI) канала (песчаный/красный). Вид сбоку, со стороны липидного бислоя. (В) Комплекс токсин-канал. Вид на плоскость мембраны со стороны внеклеточного пространства.

Используя множество методов генной и белковой инженерии, а также электрофизиологии, спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и компьютерного моделирования, специалисты изучили причины неправильной работы повреждённого канала. Блокатором впервые послужил токсин из яда паука H. Melloteei. Полученные с помощью сайт-направленного мутагенеза, электрофизиологии, ЯМР-спектроскопии и компьютерного моделирования результаты показали, что он фиксирует потенциал-чувствительный участок канала в положении, устраняющем ток «утечки».

«Открытие подобного действия токсина позволяет надеяться, что можно создать эффективные препараты для лечения больных гипокалиемическим параличом и другими сходными недугами. Полученная нами модель взаимодействия канала и токсина из яда паука открывает перспективы для разработки новых лекарств», — заключает Александр Василевский, кандидат химических наук, преподаватель МГУ и заведующий лабораторией в ИБХ РАН.

По словам доктора физико-математических наук Захара Шенкарёва, исследования структур комплексов ионных каналов с токсинами в мембране представляет непростую задачу. Основная проблема в этой работе была связана с низкой стабильностью образцов в условиях ЯМР-эксперимента. Для её решения учёные  разработали целый ряд новых экспериментальных методик, что позволило ускорить процесс сборки структурных данных с нескольких дней до нескольких часов.

Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Heriaeus melloteei
Нашли ошибку в тексте?
Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter